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體外共培養(yǎng)系統(tǒng)主要是模擬細胞在體環(huán)境下進行細胞培養(yǎng)，以期獲得細胞的在體狀態(tài)為目標，來實現(xiàn)對在體細胞的研究 。在體細胞并非獨立存在，會與周邊的細胞發(fā)生相互作用，會通過血液循環(huán)與附近的或者遠程的細胞形成相互作用；譬如內皮細胞與平滑肌細胞、內皮細胞與腫瘤細胞、內皮細胞與體細胞、內皮細胞與肝細胞、肝細胞與心肌細胞等等。

結直腸癌（CRC）是最常見和最致命的癌癥之一。CRC具有異質性腫瘤微環(huán)境，具有獨特的成纖維細胞群。腫瘤生長和進展的過程與腫瘤相關成纖維細胞（CAF）有關。據(jù)報道，CAF調節(jié)炎癥細胞的募集，并影響血管生成、腫瘤干性和耐藥性。因此，CAF在很大程度上促進了癌癥的進展，被認為是治療的重要靶點。盡管在胰腺導管腺癌、乳腺癌和肺癌中對CAF的表征方面取得了進展，但仍缺乏對結直腸癌CAF的quanmian分析。研究已經(jīng)報道了兩種主要的CAF亞型，它們要么表達細胞外基質（ECM）分子和調節(jié)劑（稱為CAF-A），

動脈粥樣硬化（AS）是一種由動脈壁纖維脂肪病變形成的慢性血管疾病，在其發(fā)展過程中會引起許多并發(fā)癥，如心肌梗塞和中風。AS 的早期狀態(tài)特征是內皮功能障礙，導致低密度脂蛋白（LDL）浸潤至內皮下層，伴有單核細胞募集和吞噬作用異常。從宏觀上看，易損斑塊（其特征是具有較大的壞死核心和薄纖維帽斑）形成和破裂，從而導致動脈血栓形成（圖1）。骨缺損可由感染、腫瘤切除或外傷引起，潛在的嚴重后果包括骨折和畸形。目前，自體骨移植、牽引成骨和膜誘導再生技術是治療骨缺損最常用的方法。然而，這些方法可能無法實現(xiàn)令人滿意的

從牙周膜分離的間充質基質細胞（hPDL-MSCs）具有很高的治療潛力，這可能是由于它們的免疫調節(jié)特性。兩組不同的機制主要負責這些免疫調節(jié)能力：（1）可溶性免疫介質和酶的分泌，包括 IDO-1、PGE2 和 TSG-6，它們以旁分泌方式調節(jié)免疫細胞；（2）和細胞-細胞直接接觸機制，通過表達膜結合免疫介質，包括 PD-L1 和 PD-L2。這些免疫調節(jié)機制在穩(wěn)態(tài)條件下通常較低，但在炎癥環(huán)境中會通過各種促炎細胞因子，包括IL-1β 和 TNF-α 得到增強。由于免疫細胞是這些促炎細胞因子的主要來源，這

炎癥是機體受到外界微生物入侵后的一種保護性反應。作為影響最大的炎癥誘導劑，內毒素脂多糖（LPS）為革蘭氏陰性菌外膜中的脂多糖成分。巨噬細胞通過產(chǎn)生促炎細胞因子被 LPS 激活，其他炎癥介質包括活性氧（ROS）、前列腺素E2（PGE2）和誘導型環(huán)氧合酶-2（COX-2）。此外，參與控制炎癥的另一個途徑是核轉錄因子紅系2相關因子2（Nrf2）。大量研究表明，Nrf2 有助于預防多種疾病，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和炎癥。腸道不僅是人體重要的消化吸收器官，也是最大的免疫器官。腸上皮細胞和各種

小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細胞，是大腦發(fā)育、體內平衡和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關鍵參與者。小膠質細胞具有高度可塑性，并可根據(jù)位置和系統(tǒng)需求獲得各種結構變化和轉錄表型。在可以驅動小膠質細胞走向有益表型的策略中，間充質干細胞（MSCs）是目前正在被研究作為影響成人和新生兒神經(jīng)炎癥性疾病的有吸引力的細胞療法。MSCs 調節(jié)多種免疫細胞效應功能并減弱活性氧的產(chǎn)生，促進神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床前模型中腦組織功能的恢復，包括圍產(chǎn)期腦損傷、創(chuàng)傷性腦損傷和神經(jīng)退行性疾病。具體來說，在 TBI 小鼠模型中，MSCs 的分泌

骨關節(jié)炎（OA）傳統(tǒng)上被認為是一種退行性關節(jié)疾病，主要特征是軟骨破壞、軟骨下骨重塑和骨贅形成。然而，最近的研究強調了炎癥在 OA 發(fā)病機制中的重要作用，將 OA 重新定義為一種同時具有退行性和炎癥成分的疾病。OA 中特別關注的一種細胞因子是白細胞介素-6（IL-6），這是一種多效性促炎細胞因子，在 OA 關節(jié)中升高并與疾病進展相關。IL-6 在炎癥中起雙重作用，根據(jù)不同的環(huán)境發(fā)揮促炎和抗炎反應。升高的 IL-6 通過上調核因子κB配體受體激活因子（RANKL）來促進破骨細胞生成，RANKL 是

2 型免疫反應是針對皮膚和粘膜中的主要組織損傷而建立的。在上皮中感應到有害刺激，并誘導釋放警報素，如胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、白細胞介素-25（IL-25）和 IL-33，這些警報素會啟動組織駐留的前哨細胞，并誘導樹突狀細胞成熟，隨后在引流淋巴結中產(chǎn)生輔助型T細胞2（Th2）反應。一旦浸潤到受傷組織中，Th2 細胞就會接收到免疫環(huán)境提供的確認信號，這些信號不僅加強而且塑造了它們的極化，并導致受損組織內 2 型細胞因子（IL-4、IL-5、IL-9 和 IL-13）的微妙組合。據(jù)報道，在

黑色素瘤是一種發(fā)病率越來越高的皮膚癌，一旦達到轉移階段就會發(fā)病。一般來說，它被認為是一種免疫原性腫瘤，表達幾種腫瘤特異性以及腫瘤相關抗原。已在很大一部分患者中檢測到腫瘤特異性 T 細胞反應。此外，腫瘤特異性 T 細胞的過繼轉移可以介導轉移性黑色素瘤患者的持久反應。最近，免疫檢查點抑制劑（ICI）改變了晚期黑色素瘤的治療，在近 50% 的患者中實現(xiàn)了腫瘤消退和持久的癌癥控制。這些高緩解率強調了該腫瘤實體的免疫原性。黑色素瘤病理學中的一個關鍵表觀遺傳參與者是 E2F1 轉錄因子。除了作為細胞周期、代

骨重塑是一個持續(xù)的生長過程，通過骨吸收破骨細胞（OCs）和骨形成成骨細胞（OBs）清除和修復受損的骨骼，調節(jié)礦物質穩(wěn)態(tài)來維持骨骼結構。骨重塑失衡會導致與衰老相關的骨骼疾病，如骨質疏松癥和脆性骨折。骨重塑包括三個階段：（1）OCs 在骨骼受損區(qū)域開始骨吸收，（2）從分解代謝過渡到合成代謝，以及（3）OBs 成骨。更好地了解調節(jié)骨重塑的分子機制以及 OBs 和 OCs之間的串擾對于開發(fā)更好的預防和代謝性骨病的方法非常重要。人亮氨酸拉鏈蛋白（sLZIP）是 LZIP（也稱為 CREB3）的一種亞型。s

和/或骨折修復不良。間衰老會導致松質骨和皮質間隔的骨質流失。隨著年齡的增長，松質骨骨質丟失與骨形成減少和骨重塑率低有關。相比之下，與衰老相關的皮質骨骨質丟失主要是由于皮質內表面破骨細胞數(shù)量和骨吸收的增加。在皮質骨中，編碼 RANKL（一種對破骨細胞形成至關重要的細胞因子）的腫瘤壞死因子配體超家族成員11（Tnfsf11）隨著年齡的增長而增加，RANKL 的誘餌受體骨保護素（OPG）隨著年齡的增長而減少，證明了破骨細胞形成增加在年齡相關的皮質骨丟失中的重要性。機械刺激，如來自身體活動的刺激，通過增

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，生存率低。吉西他濱（Gemcitabine）是胰腺癌的一線化療藥物，由于內在和獲得性耐藥，其療效通常有限。胰腺癌的化療耐藥性是由腫瘤微環(huán)境（TME）內在因素和外在因素之間的復雜相互作用驅動的。在導致胰腺癌化療耐藥的各種因素中，轉化生長因子-β（TGF-β）通過誘導上皮-間充質轉化（EMT）、增強轉移和免疫抑制，有助于維持腫瘤干細胞（CSCs）特征，促進腫瘤進展而充當腫瘤啟動子。具體來說，TGF-β2 是 TGF-β 家族的一員，通過其在增殖、侵襲、血管生成和免疫

間充質干細胞（MSCs）已被應用于治療各種不治之癥，并且大量研究已經(jīng)探索了與其治療特性相關的旁分泌和抗炎作用。已知間充質干細胞會遷移到受損組織或炎癥部位，在那里它們受到干擾素（IFN）-γ、TNF-α或白細胞介素（IL）-1β等炎性細胞因子的刺激，以表達各種免疫抑制因子，包括吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）、前列腺素E2（PGE2）、腫瘤壞死因子（TNF）-α刺激基因-6（TSG-6）、一氧化氮（NO）、IL-6、IL-10等。巨噬細胞在炎癥部位分泌包括TNF-α和IL-1β在內的各種炎性細胞因

肝臟是人體最大的消化腺，負責合成、代謝、分解、解毒等500多種功能。它主要由肝細胞和非實質細胞組成，如肝竇內皮細胞（LSECs）、肝星狀細胞（HSCs）和Kupffer細胞（KCs），它們通過直接或間接的細胞串擾事件共同調節(jié)肝功能。體外肝臟模型，包括2D和3D肝細胞單一培養(yǎng)和共培養(yǎng)模型，在成本、倫理考慮和效率方面比動物模型具有優(yōu)勢。然而，2D肝細胞模型缺乏生理相關性，而3D肝細胞單一培養(yǎng)模型無法代表實質和非實質細胞之間的復雜相互作用。因此，模擬天然肝組織結構和細胞相互作用的3D共培養(yǎng)肝臟模型的開

胰腺導管腺癌（PDAC）是最具侵襲性的惡性腫瘤之一，化學耐藥性是導致胰腺癌患者預后不良的主要因素。全身化療是控制疾病的主要治療手段，但是傳統(tǒng)的單藥或聯(lián)合化療方案均未顯示出令人滿意的療效。PDAC腫瘤微環(huán)境主要由細胞外基質（ECM）、癌癥相關成纖維細胞（CAFs）、浸潤免疫細胞和脈管系統(tǒng)組成，通過多種尚未完全闡明的機制在驅動腫瘤化學耐藥性方面起著至關重要的作用。CAFs 對作為胰腺導管腺癌一線用藥的吉西他濱具有天然抗性，其中涉及多種機制，例如誘導腫瘤細胞中的抗凋亡/促存活通路、改變腫瘤吉西他濱的代

近年來，在肌肉生理學研究中使用體外模型，可以對細胞生長和萎縮的細胞內機制進行有價值的研究。盡管藥理學誘導的生長和萎縮模型突出了進一步研究的關鍵目標，但轉化為體內人體工作可能有限。這可能部分是由于基礎培養(yǎng)條件。永生化的骨骼肌細胞系（如C2C12）常規(guī)使用Dulbecco的改良鷹培養(yǎng)基（DMEM）進行培養(yǎng)，并補充有動物源性血清，即胎牛血清（FBS）用于增殖和馬血清用于分化。盡管這種組合提供了支持細胞生長的最佳要求，但這些培養(yǎng)基配方中存在超生理劑量的營養(yǎng)物質。因此，傳統(tǒng)的細胞培養(yǎng)模式創(chuàng)造了一個缺乏生理

胰腺導管腺癌（PDAC）很難在前期發(fā)現(xiàn)，因為它在無癥狀階段進展迅速，能早期轉移到遠處器官。導致PDAC預后不良的主要特征之一是結締組織增生，其形式為廣泛致密的纖維基質和過量的細胞外基質（ECM）。在ECM中，基質金屬蛋白酶（MMPs）由胰腺星狀細胞（PSCs）和癌細胞分泌。在MMPs的幾種亞型中，MMP2主要與促進細胞生長和侵襲有關。最近的研究表明，二甲雙胍是一種具有出色安全性的一線抗糖尿病藥物，可以在減少癌癥干細胞（CSCs）的數(shù)量和各種癌細胞的遷移能力方面發(fā)揮作用。例如，在胰腺癌，乳腺癌、卵

骨髓間充質干/基質細胞（MSCs）存在于骨髓中，具有高度的自我復制能力和多向分化潛能，可分化成多種細胞，是再生醫(yī)學中臨床上使用最多的干細胞之一。然而，間充質干細胞在骨髓中僅有少量存在（約為兩百萬分之一），為了獲得所需數(shù)量的細胞，必須培養(yǎng)MSCs才能擴增，但這會導致干細胞特性（干性）顯著降低，例如分化多能性和增殖能力。目前，旨在闡明MSC自我更新和干性維持的分子機制的研究正在取得進展。然而，在維持干細胞干性的同時建立培養(yǎng)MSCs的方法仍然具有挑戰(zhàn)性。如果能夠建立這樣的方法，MSCs在臨床應用中的使

人體不斷受到物理力的影響，這些力會改變決定細胞行為的分子特性。在實體瘤進展過程中，細胞會經(jīng)歷維持遷移的機械和代謝變化。然而，關于細胞的代謝狀態(tài)如何影響其惡性特征，以及惡性特征如何反過來影響細胞代謝，目前知之甚少。骨肉瘤（OS）是最普遍的原發(fā)性骨腫瘤。OS 細胞的機制生物學研究發(fā)現(xiàn)，它們響應于幾種細胞外力學刺激的變化來調節(jié)其惡性腫瘤。研究已經(jīng)確定了細胞外信號與化療失敗之間的密切聯(lián)系，設想了細胞外刺激可以調節(jié)細胞毒性的可能。骨微環(huán)境已被證明在 OS 的發(fā)生、進展和復發(fā)中起著至關重要的作用。鑒于已知大